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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问 | 人类首次不停靠环航北冰洋 翟墨：如何通过航海沟通中西？******
中新社北京1月18日电 题：人类首次不停靠环航北冰洋 翟墨：如何通过航海沟通中西？
中新社记者 万淑艳
从上海出发，历经504天，航程28000余海里，有着“环球航海中国第一人”之称的航海家翟墨穿越北极“死亡航道”，经受极地气旋、冰山、大雾、巨浪等艰难险阻，近日完成了人类历史上首次不停靠环航北冰洋之旅。
从古迄今，东西方航海家不断探索海洋文明，促进不同文明交流互鉴。如今，海洋生态灾害频发，突发环境事故不断，海洋治理问题成为全球共同面临的课题。翟墨近日接受中新社“东西问”专访时表示，航海改变了其世界观，从陆地上看海洋与从海洋上看陆地，视角完全不同，各国应海纳百川，求同存异，共同发展，和平利用海洋资源。
视频：【东西问】人类首次不停靠环航北冰洋 翟墨：如何通过航海沟通中西？来源：中国新闻网
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：历时504天、航行28000海里，你完成了人类历史上首次不停靠环航北冰洋的壮举。你发起此次航行的初衷是什么？
翟墨：2002年，我在荷兰认识了一位名叫汉克的航海家。他在北冰洋航行时，被冰川冻住了航路近一年，次年夏天才得以返航。听汉克回忆这段经历时，我已有两年航海经验，于是也想尝试环航北冰洋。
我还拥有联合国开发计划署“捍卫自然”宣传官等身份，这次航行不仅为了实现梦想，而且希望让更多人关注全球变暖和灾害性气候问题。去年我们航行时，西伯利亚气温已达37摄氏度。如果南北极冰川继续融化，再过几十年，很多岛国或将不复存在。我呼吁全球民众重视环保，热爱地球，减少碳排放。
翟墨环航北冰洋照片。受访者供图中新社记者：为何此前无人完成不停靠环航北冰洋？
翟墨：首先，前些年气候变暖没这么快，布满冰川行驶困难，而且北冰洋气候条件复杂，危险重重。其次，过去北极东北航道和西北航道多是分开航行，东北航道有很大面积处在管控区，航行不便。
翟墨环航北冰洋照片。受访者供图中新社记者：北极航道大部分时间被厚厚的冰层覆盖而被称为“传说中的航道”，而北极东北航道又被称为“死亡航道”。你在环航中经历了哪些惊险时刻？
翟墨：我和两位船员于2021年6月30日起航，最初计划历时约4个月，全程16000余海里，但途中遇到了各种艰难险阻，让航程延长了1年多。
北极东北航道危机四伏，被称为“死亡航道”，白令海峡、楚科奇海、巴伦支海等都是后人为纪念在此遇难的航海先驱而命名的。茫茫大海上突然出现的浮冰和冰山就像墓碑一样矗立在那里，航海最怕的就是浮冰，我们基本顺着冰缝走，而浮冰是移动的，再加上洋流，有时想躲都躲不开。
这次我选择了铝合金材质的帆船，如果和冰山相撞，这种材质可能只出现凹陷，不至于被撞出大洞。
翟墨环航北冰洋照片。受访者供图出发前，我们按最极端状况准备了六七吨物资，储备了足够一年的粮食，有馕、牦牛肉、山东煎饼，还准备了能够抵御零下50到零下70摄氏度的睡袋，并且带了鞭炮、信号枪用来驱赶北极熊。
我们刚进入白令海峡就遇到了极地气旋，大量浮冰和冰山被吹到沿岸，很长时间都在浮冰中谨慎穿行。在航经楚科奇海时，浮冰与大雾叠加，能见度只有十多米，50多海里行驶了11个小时。极地气旋的十级大风还把头帆、前桅支索吹坏了。
翟墨环航北冰洋照片。受访者供图我们抵达北地群岛附近时，窗口时间只有10天左右，若通不过，船体随时会被冻住。当时所有仪表、指南针全部失灵，体会到了什么叫“找不着北”。我们尽可能靠近陆地行驶，幸亏还带了光纤罗经，在目测辅助下才驶出那片海域。
翟墨环航北冰洋照片。受访者供图在冰区时我们轮流驾船，24小时无休，但还是在格陵兰附近撞上了冰山，浮冰不断涌来，导致船体渗水。
完成环航后，我们在美国波士顿上岸，第一件事就是检修船只。后来沿着北美东海岸南下，经北大西洋、加勒比海、巴拿马运河，横跨太平洋，最终返回上海。
小船航行在巴芬湾。受访者供图中新社记者：你有20余年航海生涯。常年在海上航行，你与外国航海家有哪些交流？身处多元文化之中，给你带来了哪些收获和影响？
翟墨：1999年，我到新西兰举办个人画展，又接着拍纪录片，认识了一位挪威的航海家，他的探险经历让我对航海产生了兴趣，于是开启了航海之旅。第一站从南太平洋上的大溪地开始，我已经环球航行两圈，唯独南极洲还未去过，2023年我计划环航南极洲，完成第三圈。
驾船出海。受访者供图我的职业是绘画，航海只是业余爱好，我喜欢不断挑战更多未知。我比较喜欢欧洲绘画，接触航海后，我更喜欢原生态的图腾、土著艺术，南太平洋的土著居民生活淳朴、单纯、唯美。法国后印象派巨匠高更晚年就是在大溪地度过的。
航海改变了我的世界观。从陆地上看海洋与从海洋上看陆地，视角和理解完全不同。
这几年，我同外国航海家的交流也越来越多。从北冰洋返程时，途经美国、中南美洲，我接触了不同国家的航海家，大家在一起交流。开始航海后，国与国之间的话题反而成为局限性的话语，更多时候要站在全球视角看问题。陆地只占地球表面的29%，其它则被海洋覆盖。航海人之间的交流是更宏观的概念，比如全球气候变暖是航海人经常思考的问题，恶劣天气会导致各种危险。
翟墨在巴拿马。受访者供图 中新社记者：在15世纪，以东方的郑和与西方的哥伦布为代表，世界范围内涌现出一批航海家。从古至今，人类对海洋的探索如何促进了中西方间的沟通和交流？
翟墨：在西方人眼中，中国早期航海没有像西方一样实现“地理大发现”。而实际上，不管哥伦布还是麦哲伦，更多是带着侵略者的姿态去占有，进而实施物质文化殖民，不能称之为地理大发现。而郑和则是和平使者，以和平的方式走向世界、了解世界，没有像后来的西方航海家那样带着洋枪洋炮掠夺殖民。我更欣赏郑和下西洋带来的中外和平的文明交流。
翟墨在法属圭亚那。受访者供图中新社记者：当前全球海洋形势严峻，过度捕捞、环境污染、气候变化、海平面上升等问题频发，矛盾和冲突加剧，海洋治理成为国际社会共同面临的课题。作为联合国开发计划署“捍卫自然”宣传官，你认为国与国之间应如何加强合作保护海洋？
翟墨：我认为，世界各国应求同存异，共同发展，而非延续以往的强盗逻辑。海纳百川，和平利用海洋资源。
北冰洋的海鸟。受访者供图科学界有一个说法是“人类起源于海洋”，珠穆朗玛峰、泰山上都有海洋生物化石。各国像一个个孤岛，通过海洋相互连接沟通，因此人类更应该尊重海洋，加强合作，共同保护海洋。
北冰洋的海豚。受访者供图中新社记者：有观点认为，过去数千年历史长河中，中华文明更重视陆疆建设和发展，是典型的陆地文明。而西方国家更重视对海洋的开发和利用，也展示出西方文明中的海洋文明特性，你认同这样的说法吗？
翟墨：我不认同。中国历史上就是一个海洋大国。从宋代到明代，中国的造船技术和航海技术在全世界都无与伦比。“南海一号”沉船就是南宋古船。而郑和下西洋，2.7万人的舰队声势浩大。由于中国近代史的屈辱都来自于海洋，我们远离海洋太久了。很多学者把中国界定为陆地文明、黄土文明，这是错误的。我希望通过航海让更多人了解中国的海洋文化和海洋文明。(完)
受访者简介：
翟墨，航海家、艺术家，联合国开发计划署“捍卫自然”宣传官、中国航海科普大使。1968年出生于山东泰安。2007年至2009年，他完成了自驾帆船环球航海一周的壮举，成为“单人无动力帆船环球航海中国第一人”。2015年，领航“2015重走海上丝绸之路”大型航海活动，在沿途各国进行了文化艺术经贸交流活动，并在2015米兰世博会中国馆举行了主题日活动。2022年11月25日，完成人类历史上首次不停靠环航北冰洋之旅。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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